Open Access

Tatiana Mögele

• Locally advanced rectal cancer (RC) is treated with neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) followed by total mesorectal excision (TME). Under this regime, complete pathologic remissions (pCR) can be observed in about 30% of the patients making the need of a surgical intervention questionable. For this reason, several studies and case series compared this strategy with a “watch and wait” (W&W) approach and reported similar excellent outcomes. Thus, non-surgical treatment for locally advanced RC might constitute a treatment option for selected patients. However, there is an unmet need for reliable biomarkers predicting pCR. The analysis of circulating tumor DNA (ctDNA) has been shown to be suitable for monitoring treatment response and detecting minimal residual disease (MRD). In the context of patients with RC undergoing nCRT, we hypothesized that monitoring ctDNA changes might facilitate identifying individuals reaching pCR and thereby prospectively guiding therapy. Following theLocally advanced rectal cancer (RC) is treated with neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) followed by total mesorectal excision (TME). Under this regime, complete pathologic remissions (pCR) can be observed in about 30% of the patients making the need of a surgical intervention questionable. For this reason, several studies and case series compared this strategy with a “watch and wait” (W&W) approach and reported similar excellent outcomes. Thus, non-surgical treatment for locally advanced RC might constitute a treatment option for selected patients. However, there is an unmet need for reliable biomarkers predicting pCR. The analysis of circulating tumor DNA (ctDNA) has been shown to be suitable for monitoring treatment response and detecting minimal residual disease (MRD). In the context of patients with RC undergoing nCRT, we hypothesized that monitoring ctDNA changes might facilitate identifying individuals reaching pCR and thereby prospectively guiding therapy. Following the established protocol beforehand, we conducted a prospective single center study with forty RC patients subjected to nCRT and TME (NeoRect trial). Plasma samples were collected before, during and after nCRT and before TME. Circulating free DNA was extracted from 4 ml plasma. Informative somatic mutations were identified initially in biopsies by NGS and subsequently used for ctDNA quantification by a targeted dPCR approach. In over 60% of the participants ctDNA was detectable before starting nCRT and three different dynamics can be observed during treatment (ctDNA increment, decrement and no ctDNA). For instance, good responders to therapy have no detectable ctDNA at any timepoint. Furthermore, a ten-fold ctDNA increment in one patient reflected its newly appeared metastases after therapy distinctively. However, the results show low specificity as no significant association of ctDNA and response can be described. A multimodal approach adding routinely obtained parameters (MRT, rectoscopy and CEA values) is still insufficient to reliable discriminate patients with excellent outcomes before TME. Also, no prognostic association was observed neither with ctDNA dynamics nor single timepoints. In summary, the NeoRect trial proofs the feasibility of a ctDNA-based personalized monitoring of RC patients under nCRT. The potential of this method to fine-tune the prediction of pCR for a W&W approach needs to be investigated further in bigger cohorts integrating analysis of many cancer genes in parallel and including larger amounts of clinical data.…
• Lokal fortgeschrittene Rektumkarzinome werden mit neoadjuvanter Chemoradiotherapie (nCRT) und anschließender totaler mesorektaler Exzision (TME) behandelt. Dabei werden bei 20-30 % der Patienten vollständige pathologische Remissionen (pCR) beobachtet. Mehrere Arbeiten, in denen die TME einer "Watch and Wait"-Strategie (W&W) gegenübergestellt wurde, beschreiben vergleichbar gute Ergebnisse. Somit könnte ein nicht-chirurgischer Ansatz eine Behandlungsoption für ausgewählte Patienten darstellen. Es fehlen jedoch zuverlässige Biomarker, die eine pCR vorhersagen. Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) eignet sich zur Überwachung des Therapieansprechens und zum Nachweis minimaler Resterkrankungen. Daher stellen wir die Hypothese, dass die Überwachung von ctDNA bei Patienten mit RC die Identifizierung von Personen, die eine pCR erreichen, ermöglicht und somit die Therapie prospektiv steuern könnte. Einem zuvor festgelegten Protokoll folgend, führten wir eine prospektive Studie mit vierzigLokal fortgeschrittene Rektumkarzinome werden mit neoadjuvanter Chemoradiotherapie (nCRT) und anschließender totaler mesorektaler Exzision (TME) behandelt. Dabei werden bei 20-30 % der Patienten vollständige pathologische Remissionen (pCR) beobachtet. Mehrere Arbeiten, in denen die TME einer "Watch and Wait"-Strategie (W&W) gegenübergestellt wurde, beschreiben vergleichbar gute Ergebnisse. Somit könnte ein nicht-chirurgischer Ansatz eine Behandlungsoption für ausgewählte Patienten darstellen. Es fehlen jedoch zuverlässige Biomarker, die eine pCR vorhersagen. Zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) eignet sich zur Überwachung des Therapieansprechens und zum Nachweis minimaler Resterkrankungen. Daher stellen wir die Hypothese, dass die Überwachung von ctDNA bei Patienten mit RC die Identifizierung von Personen, die eine pCR erreichen, ermöglicht und somit die Therapie prospektiv steuern könnte. Einem zuvor festgelegten Protokoll folgend, führten wir eine prospektive Studie mit vierzig RC-Patienten durch (NeoRect-Studie). Plasmaproben wurden vor, während und nach nCRT und vor der TME entnommen. Freie DNA wurde aus 4 ml Plasma extrahiert. Informative Mutationen wurden in Biopsien durch NGS identifiziert und anschließend zur ctDNA-Quantifizierung durch einen gezielten dPCR-Ansatz verwendet. Bei über 60 % der Teilnehmer war ctDNA vor Beginn der nCRT nachweisbar. Während der Behandlung lassen sich drei verschiedene Dynamiken beobachten (Anstieg der ctDNA, Rückgang und keine ctDNA). So ist bei denjenigen, die gut auf die Therapie ansprechen, zu keinem Zeitpunkt ctDNA messbar. Darüber hinaus spiegelte in einem Fall ein 10-facher ctDNA-Anstieg neu aufgetretene Metastasen nach nCRT deutlich wider. Die Ergebnisse zeigen jedoch eine geringe Spezifität, da kein signifikanter Zusammenhang zwischen ctDNA und Ansprechen beschrieben werden kann. Ein multimodaler Ansatz unter Einbeziehung routinemäßig erhobener Parameter (MRT, Rektoskopie und CEA-Werte), ist ebenfalls unzureichend, um Patienten mit gutem Ansprechen vor TME zuverlässig zu identifizieren. Auch wurde weder bei ctDNA-Dynamik noch bei einzelnen Zeitpunkten ein prognostischer Zusammenhang festgestellt. Zusammenfassend beweist die NeoRect-Studie die Machbarkeit einer auf ctDNA basierenden personalisierten Überwachung von RC-Patienten unter nCRT. Das Potential dieser Methode bei der Feinabstimmung der Vorhersage der pCR für einen W&W-Ansatz muss in größeren Kohorten weiter untersucht werden, indem mehrere Gene parallel analysiert und größere Mengen klinischer Daten einbezogen werden.…