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A novel tool for in vitro correlation of cell adhesion behavior and local shear flow [Abstract]
(2015)
Clinical characteristics of late and early onset neuromyelitis optica spectrum disorders [Abstract]
(2023)
Die Aufnahme von Makromolekülen und Partikeln durch biologische Membranen ist ein grundlegender Prozess in lebenden Systemen. Ein prominentes Beispiel für solche Aufnahmeprozesse ist die Endozytose, bei der die aufgenommene Fracht von der Membran umschlossen wird. Im Allgemeinen wird angenommen, dass diese Prozesse durch Membranproteine gesteuert werden und Energie verbrauchen. Die ubiquitäre Grundstruktur solcher Membranen ist jedoch die Lipiddoppelschicht. Diese Arbeit beschäftigt sich deshalb mit der Frage, inwieweit endozytoseähnliche Prozesse bereits durch reine Lipidmembranen abgebildet werden können.
Zunächst werden wichtige theoretische Grundlagen zur Physik von Lipidmembranen zusammengefasst und biologische Beispiele für Partikelaufnahmeprozesse in der Biologie besprochen. Anschließend wird zunächst experimentell gezeigt, dass Lipid-Riesenvesikel, die ein häufig verwendetes Modell für Zellmembranen sind, unter geeigneten
Bedingungen zu einer massiven Partikelaufnahme fähig sind. Bei diesem
Prozess werden die Partikel von Membran umhüllt und im Vesikelinneren
angereichert. Ein einfaches aus bestehenden Erkenntnissen zu Partikel-Membran-Wechselwirkungen abgeleitetes numerisches Modell liefert ein phänomenologisches Phasendiagramm von möglichen Aufnahmemodi, das unter anderem eine unlimitierte Aufnahme mit den beobachteten Eigenschaften umfasst. Deren Grenzen werden in erster Linie durch die elastischen Eigenschaften der Membran, die Partikelgröße und die Adhäsionsstärke bestimmt. Die Vorhersagen dieses Modells werden im experimentellen Hauptteil der Arbeit mit Befunden verglichen, bei denen eben diese Größen variiert wurden. Eine Verfeinerung
des Modells, die auch die Porenbildung in Lipidmembranen berücksichtigt, liefert schließlich Vorhersagen, die auch quantitativ mit den experimentellen Beobachtungen in Einklang stehen.
Die mechanischen Eigenschaften von Lipidmembranen werden maßgeblich
durch deren thermodynamischen Zustand bestimmt. Daher beschäftigt sich
der zweite Teil der Arbeit mit thermodynamischen Einflüssen auf den modellierten Aufnahmeprozess. Es wird gezeigt, dass Zustandsänderungen der Membran prinzipiell die Aufnahme gezielt steuern können, was zum einen eine wichtige Erkenntnis für das Verständnis biologischer Aufnahmeprozesse liefert und zum anderen hoch relevant bei der Entwicklung von pharmazeutischen Partikeln sein kann. Abschließend werden in zwei Ausblicken erste Versuche zu möglichen Modellsystemen beschrieben, die für physikalische Untersuchungen von Transportprozessen in lebenden Systemen geeignet scheinen. Zellen der Armleuchteralge Chara australis sind experimentell extrem leicht zugänglich und eignen sich hervorragend für die Untersuchung von Erregungsphänomenen der Zellmembran bei Veränderung ihres thermodynamischen Zustands. Menschliche Endothelzellen unter Fluss sind wiederum ein anwendungsnahes Modellsystem für die Aufnahme von Partikeln in den menschlichen Körper.
Objective: This study analyzed clinical characteristics, attack recovery and long-term disability accumulation in late-onset (LO ≥ 50 years at onset) versus early-onset (EO < 50 years) NMOSD.
Methods: This multicenter cohort study included demographic and clinical data from 446 NMOSD patients collected from 35 German Neuromyelitis Optica Study Group (NEMOS) centers. Time to disability milestones was estimated through Kaplan-Meier analysis and Cox proportional hazard regression models adjusted for sex, year of onset, immunotherapy exposure and antibody status. Generalized estimating equations (GEE) were used to compare attack outcomes.
Results: Of the 446 NMOSD patients analyzed (83.4% female, 85.4% AQP4-IgG-positive, median age at disease onset = 43 years), 153 had a late-onset (34.3%). AQP4-IgG+ prevalence was higher in LO- than in EO-NMOSD (94.1% vs. 80.9%, p<0.001). Optic neuritis at onset was more frequent in EO-NMOSD (27.4% vs. 42.6%, p<0.002), whereas myelitis was more common in LO-NMOSD (58.4% vs. 37.9%, p<0.001). Both groups had similar annualized attack rates (AAR, 0.51 vs. 0.54, p=0.352), but attack recovery was poorer (complete remission in 15.6% vs. 27.4%, p<0.001) and relapse-associated worsening (RAW) was higher in LO-NMOSD (RAW: 3 vs. 0.5, p<0.001). Long-term immunotherapy use was comparable. LO-NMOSD exhibited faster progression to disability endpoints (EDSS 4: HR = 2.64, 95% CI=1.81–3.84).
Interpretation: LO-NMOSD patients presented more often with myelitis, experienced worse attack outcomes and faster disability accumulation, despite comparable AAR, acute attack treatment and long-term treatment regimens. Accordingly, therapeutic strategies for attack and prophylactic treatment in LO-NMOSD have to be improved.