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Jasmin Rühl

• Event-driven trials with staggered entry are frequently encountered in clinical practice. However, the associated data involve dependencies, and it is not obvious whether independent censoring -- which is an essential condition for the validity of the common survival methodology -- applies in this context. The corresponding proof is subject to the restriction that the calendar times are masked, as information on the order of the events may otherwise derange the underlying intensities. Using simulations, we show that violations of said constraint can entail erroneous results. Furthermore, we analyse simulated data by means of Efron's classic bootstrap. This resampling method is based on the assumption of random censoring, and thus, leads to bias, whereas the outcomes obtained by the wild bootstrap are correct. When analysing event-driven trials with staggered entry, one should therefore both exclude calendar time information and resort to martingale-based techniques in order to drawEvent-driven trials with staggered entry are frequently encountered in clinical practice. However, the associated data involve dependencies, and it is not obvious whether independent censoring -- which is an essential condition for the validity of the common survival methodology -- applies in this context. The corresponding proof is subject to the restriction that the calendar times are masked, as information on the order of the events may otherwise derange the underlying intensities. Using simulations, we show that violations of said constraint can entail erroneous results. Furthermore, we analyse simulated data by means of Efron's classic bootstrap. This resampling method is based on the assumption of random censoring, and thus, leads to bias, whereas the outcomes obtained by the wild bootstrap are correct. When analysing event-driven trials with staggered entry, one should therefore both exclude calendar time information and resort to martingale-based techniques in order to draw valid conclusions. The second focal point of this work is on methods for statistical inference about causal effect estimators. We define the treatment effect in terms of the cumulative incidence, which allows for the incorporation of competing risks. A corresponding effect estimator can be determined using the g-formula. The distribution of the associated stochastic process is rather complex, however, and in practice, researchers mostly resort to resampling by Efron's nonparametric bootstrap in order to construct confidence intervals and bands. We show that the classical bootstrap, a resampling method based on the influence function, as well as the wild bootstrap can be used to approximate the asymptotic distribution of the stochastic process of interest. Moreover, we conduct a simulation study to compare confidence regions derived by means of the respective resampling techniques. It becomes apparent that the wild bootstrap generally yields the most accurate results, unless the event of interest is observed only rarely. In that case, the approach based on the influence function attains valid confidence regions. For time-simultaneous confidence bands, the classical bootstrap should be considered. Apart from the g-formula, propensity score matching provides another possibility for estimating the causal treatment effect. There exists only little research, however, regarding suitable variance estimators that take into account the particular structure of the matched data. We adapt a double-resampling technique as well as a cluster-based variance estimator to the situation at hand and, once more, perform simulations comparing the corresponding confidence regions. Both approaches yield appropriate, yet somewhat conservative outcomes, and will thus be further improved as part of future investigations.…
• Ereignisgesteuerte Studien mit zeitversetztem Eintritt werden in der klinischen Praxis häufig eingesetzt. Die zugehörigen Daten weisen jedoch Abhängigkeiten auf und es ist nicht offensichtlich, ob in diesem Zusammenhang von unabhängiger Zensierung -- einer wesentlichen Voraussetzung für die Gültigkeit der gängigen Überlebenszeitmethodik -- ausgegangen werden kann. Der entsprechende Beweis setzt voraus, dass keine Kalenderzeiten in die Analyse miteingehen, da Informationen zur Reihenfolge der Ereignisse andernfalls die zugrundeliegenden Intensitäten stören können. Mit Hilfe von Simulationen zeigen wir, dass Verletzungen der genannten Einschränkung falsche Ergebnisse erzeugen. Außerdem analysieren wir simulierte Daten unter Verwendung von Efrons klassischem Bootstrap. Diese Resampling-Methode basiert auf der Annahme zufälliger Zensierung und führt deshalb zu Verzerrungen, wohingegen der Wild-Bootstrap in unseren Untersuchungen korrekte Ergebnisse liefert. Bei der AuswertungEreignisgesteuerte Studien mit zeitversetztem Eintritt werden in der klinischen Praxis häufig eingesetzt. Die zugehörigen Daten weisen jedoch Abhängigkeiten auf und es ist nicht offensichtlich, ob in diesem Zusammenhang von unabhängiger Zensierung -- einer wesentlichen Voraussetzung für die Gültigkeit der gängigen Überlebenszeitmethodik -- ausgegangen werden kann. Der entsprechende Beweis setzt voraus, dass keine Kalenderzeiten in die Analyse miteingehen, da Informationen zur Reihenfolge der Ereignisse andernfalls die zugrundeliegenden Intensitäten stören können. Mit Hilfe von Simulationen zeigen wir, dass Verletzungen der genannten Einschränkung falsche Ergebnisse erzeugen. Außerdem analysieren wir simulierte Daten unter Verwendung von Efrons klassischem Bootstrap. Diese Resampling-Methode basiert auf der Annahme zufälliger Zensierung und führt deshalb zu Verzerrungen, wohingegen der Wild-Bootstrap in unseren Untersuchungen korrekte Ergebnisse liefert. Bei der Auswertung ereignisgesteuerter Studien mit zeitversetztem Eintritt sollte man daher einerseits Kalenderzeitinformationen ausschließen und andererseits auf Martingal-basierte Methoden zurückgreifen, um gültige Rückschlüsse ziehen zu können. Den zweiten Schwerpunkt dieser Arbeit bilden Methoden zur statistischen Inferenz für kausale Effektschätzer. Wir definieren den Behandlungseffekt in Bezug auf die kumulative Inzidenz, sodass auch konkurrierende Risiken berücksichtigt werden können. Ein entsprechender Schätzer lässt sich mittels der g-Formel bestimmen. Die Verteilung des zugehörigen stochastischen Prozesses ist jedoch relativ komplex, weshalb man sich in der Praxis zur Herleitung von Konfidenzintervallen und -bändern meist mit Resampling durch Efrons nichtparametrischen Bootstrap behilft. Wir weisen nach, dass der klassische Bootstrap, eine Resampling-Methode basierend auf der Einflussfunktion, sowie der Wild-Bootstrap verwendet werden können, um die asymptotische Verteilung des untersuchten stochastischen Prozesses zu approximieren. Außerdem führen wir eine Simulationsstudie durch, um Konfidenzregionen zu vergleichen, die mit Hilfe der erwähnten Resampling-Techniken bestimmt werden. Wie sich zeigt, führt der Wild-Bootstrap im Allgemeinen zu den treffendsten Ergebnissen, es sei denn, das interessierende Ereignis wird nur selten beobachtet. In diesem Fall erzielt die Methode, die auf der Einflussfunktion beruht, gültige Konfidenzregionen. Der klassische Bootstrap empfiehlt sich für zeitsimultane Konfidenzbänder. Neben der g-Formel bietet zudem Propensity Score Matching eine Alternative für die Schätzung des kausalen Behandlungseffektes. Es liegen jedoch kaum Untersuchungen zu geeigneten Varianzschätzern vor, welche die besondere Struktur der gematchten Daten einbeziehen. Wir passen eine Doppel-Resampling-Technik sowie einen clusterbasierten Varianzschätzer an die gegebene Situation an und führen erneut Simulationen zum Vergleich der entsprechenden Konfidenzregionen durch. Beide Methoden liefern gültige, aber etwas zu konservative Ergebnisse und sollen deshalb im Rahmen zukünftiger Untersuchungen weiter verbessert werden.…