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Lung cancer, with its most prevalent form non-small-cell lung carcinoma (NSCLC), is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide, and is commonly treated with chemotherapeutic drugs such as cisplatin. Lung cancer patients frequently suffer from chemotherapy-induced anemia, which can be treated with erythropoietin (EPO). However, studies have indicated that EPO not only promotes erythropoiesis in hematopoietic cells, but may also enhance survival of NSCLC cells. Here, we verified that the NSCLC cell line H838 expresses functional erythropoietin receptors (EPOR) and that treatment with EPO reduces cisplatin-induced apoptosis. To pinpoint differences in EPO-induced survival signaling in erythroid progenitor cells (CFU-E, colony forming unit-erythroid) and H838 cells, we combined mathematical modeling with a method for feature selection, the L1 regularization. Utilizing an example model and simulated data, we demonstrated that this approach enables the accurate identification and quantification of cell type-specific parameters. We applied our strategy to quantitative time-resolved data of EPO-induced JAK/STAT signaling generated by quantitative immunoblotting, mass spectrometry and quantitative real-time PCR (qRT-PCR) in CFU-E and H838 cells as well as H838 cells overexpressing human EPOR (H838-HA-hEPOR). The established parsimonious mathematical model was able to simultaneously describe the data sets of CFU-E, H838 and H838-HA-hEPOR cells. Seven cell type-specific parameters were identified that included for example parameters for nuclear translocation of STAT5 and target gene induction. Cell type-specific differences in target gene induction were experimentally validated by qRT-PCR experiments. The systematic identification of pathway differences and sensitivities of EPOR signaling in CFU-E and H838 cells revealed potential targets for intervention to selectively inhibit EPO-induced signaling in the tumor cells but leave the responses in erythroid progenitor cells unaffected. Thus, the proposed modeling strategy can be employed as a general procedure to identify cell type-specific parameters and to recommend treatment strategies for the selective targeting of specific cell types.

In der vorliegenden Studie wurde erstmalig die Hochwassergeschichte des gesamten Bayerischen Alpenvorlands (BAV) systematisch erhoben und analysiert. Das primäre Ziel, die Hochwassergeschichte des BAV zu rekonstruieren, konnte für einen Zeitraum vom 14. Jh. bis einschließlich 2010 realisiert werden. Auf Basis schriftlicher Überlieferungen und Instrumentendaten galt der Langzeitvariabilität der Hochwasserhäufigkeit und den klimatischen Parametern der Hochwassergenese ein besonderes Interesse. Das BAV wird anhand der Donautributäre Iller, Lech (mit Wertach), Isar und Inn (mit Salzach) definiert. Im räumlichen Focus standen die außeralpinen Flussabschnitte der kalkalpinen Fließgewässer. Auf Grundlage deskriptiver historischer Quellen sowie behördlicher Messdaten konnten lange, kohärente Zeitreihen der Hochwasserhäufigkeit generiert werden, die in Abhängigkeit der Datenlage bis in das 14. Jh. zurückreichen. Ab 1826 konnten behördliche Messdaten der frühen Instrumenten Periode, für wenigstens eine repräsentative Pegelmessstelle je Flusslauf, erhoben und aufbereitet werden. Die Messdaten der modernen Instrumentenperiode (ab 1900) wurden ebenfalls in die Zeitreihen der Hochwasserhäufigkeit integriert. Insgesamt konnten sechs (mit dem inneralpinen Inn sieben) regional differenzierte Hochwasserzeitreihen generiert werden, die zu einer Gesamtzeitreihe für das BAV zusammengefasst wurden. Auf Basis 31-jähriger gleitender Hochwasserhäufigkeiten lassen sich für das gesamte BAV 9 hochwasserreiche Phasen seit Beginn des 14. Jh.s bis heute nachweisen. Die Phasenlängen der hochwasseraktiven Phasen variieren zwischen 60 und 80 Jahren, die Phasen reduzierter Hochwasseraktivität sind im Mittel von kürzerer Dauer. Der grundlegenden Datenerhebung und -aufbereitung folgte als ein weiteres Arbeitsziel die Differenzierung der zeitlichen wie räumlichen Variabilität der Hochwasserfrequenz im BAV. In diesem Zusammenhang lässt sich die Bedeutung der Sommerhochwasser und ein Ost-Westgradient der räumlichen Hochwasserverteilung innerhalb des Untersuchungsraumes hervorheben. Neben subjektiven Rekonstruktionen zu hochwasserauslösenden Wetterlagen stand des Weiteren das Auffinden hochwasserbegünstigender klimatischer Rahmenbedingungen im Focus der Analyse. Die Auftrittsvariabilität hochwasserreicher/armer Phasen wird dabei von klimasysteminternen wie -externen Faktoren beeinflusst. Zwischen den Jahren 1610 bis 1930 können auffällige Korrelationen zwischen der Sonnenfleckenaktivität und der Hochwasserfrequenz des BAV aufgezeigt werden. Die hohe Variabilität der Zusammenhänge von Hochwasseraktivität und klimatischen Rahmenbedingungen lässt sich anhand der Korrelationen von Hochwasserfrequenzen und der Nordatlantischen Oszillation (NAO), darlegen. Ab 1830, dem Beginn einer auffälligen klimatische Phase, können hochsignifikante Korrelationen zwischen der Hochwasserfrequenz der Sommermonate und der NAO aufgezeigt werden. Unter Zuhilfenahme rekonstruierter Luftdruckfelder für den nordatlantisch/europäischen Raum und der Anwendung multivariater statistischer Verfahren wie der Hauptkomponentenanalyse, konnten charakteristische hochwasseranfällige Zirkulationsmuster bestimmt werden. Die Luftdruckdaten liegen in unterschiedlicher zeitlicher Auflösung vor und können ab 1500 in saisonaler und ab 1658 in monatlicher Auslösung zur Analyse hochwasserrelevanter Zirkulationsdynamik eingesetzt werden. Unter Anwendung hauptkomponentenanalytisch abgeleiteter Indizes konnten die Auftrittsvariabilität in zeitlicher Hinsicht sowie die Hochwasserbedeutsamkeit der charakteristischen Zirkulationsmuster bestimmt werden. Die gewonnen Zirkulationsmuster lassen sich wiederum mit unterschiedlichen Modi der NAO in Zusammenhang bringen. Zur Verifizierung der Zirkulationsdynamik, die auf rekonstruierte Luftdruckdaten mit eingeschränkter zeitlicher Auflösung basieren, wurden zusätzlich gemessene Luftdruckdaten herangezogen die ab 1850 in täglicher Auflösung vorliegen. Die vorliegende Arbeit zeigt die Bedeutung langer Zeitreihen für das Verständnis der Hochwasserhäufigkeit sowie der Hochwassergenese in Kontext multipler klimatischer Rahmenbedingungen auf. Die Komplexität des Langzeitverhaltens der Hochwasserentwicklung im BAV lässt sich nicht mit Zeitreihen erklären, die sich auf das 19. und 20. Jh. beschränken, sondern bedarf einen möglichst weit in die Vergangenheit zurückreichenden Blick. Insgesamt konnte mit der Untersuchung ein wichtiger Beitrag zum Verständnis der Langzeitvariabilität von Hochwasserhäufigkeiten und -genese im BAV geleistet werden.